小分子，大世界--天然来源小分子化合物在生物医学中的应用

编辑：admin 2025-05-19 浏览：50 次

干细胞治疗

*仅供医学专业人士阅读参考

我们通常将分子量小于900道尔顿的分子称为小分子化合物。研究者偏好开发和使用小分子做为治疗的手段并不是一个巧合，它们的优势是显而易见的。第一，小分子易于制造、储存和管理。第二，目前的药物监管环境或多或少仍偏向把小分子做为主流。第三，也是最重要的一点，从生物化学的角度来看，小分子化合物的作用呈现出快速、可逆、特异性以及剂量依赖性，这一组特点允许其在体内进行精确的时间与功能控制。

1.姜黄素（Curcumin）

图1姜黄素的结构式

姜黄素是从姜科、天南星科中的一些植物的根茎中提取的一种二酮类化合物，化学式为C12H20O6。橙黄色结晶粉末，不溶于水。1870年首次从姜黄中分离出来，1910年阐明其双阿魏酰甲烷的化学结构，随后其生理、药理作用的研究便取得了明显的进展。作为一种多酚类化合物，已发现姜黄素具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤、抗动脉粥样硬化和抗肝脏纤维化等广泛的药理活性，且毒性低，不良反应小。有研究表明，姜黄素的抗炎作用与其能有效抑制多种参与炎症的信号通路有关，包括NF-κB、JAKs/STATs、MAPKs、β-catenin和Notch-1[1]。

目前，有效的姜黄素递送系统在科学研究、补充剂市场中都具有很大的潜力。包括磷脂-姜黄素复合物、脂质体、聚合物胶束以及姜黄素纳米颗粒在内的策略，都是提高姜黄素生物利用度与稳定性的潜在平台，并很有可能被临床应用于疾病的治疗。

图2封装姜黄素的混合载体及制备的可溶性微针[2]

2.没食子酸（Gallicacid）

图3没食子酸的结构式

没食子酸化学名称为3,4,5-三羟基苯甲酸，分子式为C7H6O5，外观为白色结晶性粉末，广泛存在于掌叶大黄、大叶桉、山茱萸等植物中，溶于热水、乙醚、乙醇、丙酮和甘油。最早由瑞典化学家Scheele制得，但在我国明代的《医学入门》以及《本草纲目》中早有相关制备方法的记载，具有抗氧化、抗自由基、抗炎、抗突变、抗肿瘤和保护肝脏等多种生物学活性。

作为一种典型的多酚类有机化合物，抗氧化和活性氧（ROS）清除的能力可以称得上没食子酸最引人注目的特性。在林等人的研究中[5]，将没食子酸引入到以硼酸酯-葡聚糖为核心的脂质体中，随后加载到HAMA微球当中，构建ROS响应性释放没食子酸的药物递送平台，用于清除骨关节炎关节腔内的ROS，从而治疗骨关节炎。Samanta等人[6]通过将没食子酸接枝到HA主链上，透明质酸与氧化透明质酸间的席夫碱反应与没食子酸羟基之间的交联形成水凝胶（HA-GA）的互穿网络（图4），显著增强了水凝胶的力学稳定性，赋予水凝胶剪切变稀与自愈合特征，促进对组织的粘附能力，更重要的是显示出对氧化物的清除特性。HA-GA水凝胶显著降低巨噬细胞促炎因子的表达，并具有诱导巨噬细胞向M2型极化的作用，改善生物材料植入后的局部炎症反应，调节损伤局部免疫反应，促进组织的修复与再生。

图4HA-GA水凝胶形成的示意图[6]

3.白藜芦醇（Resveratrol）

图5白黎芦醇的结构式

白藜芦醇是一种非黄酮类多酚有机化合物，早在1924年被发现，1940年被首次从毛叶藜芦的根中分离得到。目前已经发现，白藜芦醇是许多植物受到刺激时产生的一种抗毒素，化学式为C14H12O3。白至淡黄色粉末，难溶于水，易溶于乙醚、丙酮等有机溶剂，口服容易吸收。实验表明，白藜芦醇具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤和抗衰老等作用。

2003年，哈佛大学的Sinclair教授及其团队[7]在Nature上报道了白藜芦醇作为乙酰化酶的激活剂，可以增加酵母菌的寿命，由此激发了研究者对白藜芦醇抗衰老研究的热潮。Howitz发现[8]白藜芦醇可以作为沉默信息因子（silentinformationregulation2homolog1，SIRT1）的激活剂，可模拟热量限制（CR）抗衰老反应，参与有机生物平均生命的调控。CR是SIRT1的强诱导剂，能增加SIRT1在脑、心、肾、肌肉和脂肪等器官组织中的表达，CR能够引起延缓衰老和延长寿命的生理变化。随后多项研究报道白藜芦醇具有能够延长线虫、果蝇和低等鱼类寿命的功效。

白藜芦醇的抗炎作用，同样与抑制多种参与炎症反应的信号通路相关。Iglesias等人的研究[9]中首先将白藜芦醇封装到聚2-羟乙基甲基丙烯酸酯（HEMA）的纳米粒子中，作为结肠靶向给药系统，随后制备纳米结构的壳聚糖集水凝胶作为该系统的载体，以改善其吸收、分布、代谢等特性，并形成具有生物粘附性能的微纳米结构智能水凝胶复合材料。该平台通过长期黏附的药物库中持续向结肠释放白藜芦醇，具有对炎症性肠病（IBD，包括克罗恩和溃疡性结肠炎）的潜在治疗作用。

从植物中发现并提取的小分子化合物还包括紫杉醇、淫羊藿苷、槲皮素、柚皮苷和香兰素等。随着研究的深入，研究者发现这些天然的小分子大多具有抗炎、抗氧化、抗菌和抗肿瘤等多种生物学活性，因此在新药开发、疾病治疗等领域不断地发挥重要作用。除了源于植物的小分子化合物，在动物或人体内发现的一些小分子化合物，同样在生物医学领域占据着重要的地位。

4.多巴胺（Dopamine）

图6多巴胺的结构式

多巴胺（或3-羟酪胺，3,4-二羟苯乙胺）是内源性含氮有机化合物，为酪氨酸（芳香族氨基酸）在代谢过程中经二羟苯丙氨酸所产生的中间产物。分子式为C8H11NO2。多巴胺是大脑中含量最丰富的儿茶酚胺类神经递质，作为神经递质调控中枢神经系统的多种生理功能，是人体奖励机制的重要中介分子。多巴胺系统调节障碍涉及帕金森病、精神分裂症、Tourette综合症和垂体肿瘤的发生等。

多巴胺作为神经递质在人体内的生理功能，这里我们不在赘述。细心的小伙伴一定可以在医工交叉领域尤其是生物材料方面的文章里经常看到多巴胺或聚多巴胺的身影，这是因为多巴胺的邻苯二酚基团（苯环上两个邻位的羟基）能与人体组织不同的亲核物质之间形成共价键和氢键，从而赋予植入材料所需的组织粘附与整合性能。例如，在张等人的研究中[10]将多巴胺直接沉积在PLGA/PLGA-PEG微球的表面，不仅稳定了微球的表面结构，同时赋予了微球促进细胞、组织粘附的特性。在另一项研究中[11]通过将多巴胺接枝到藻酸盐主链上，与硫酸软骨素、再生丝素蛋白共同制备出与湿表面具有高结合强度的可注射水凝胶用于软骨再生（图7）。其中水凝胶上的邻苯二酚基团、N-羟基琥酰亚胺（NHS）活化的酯键与组织表面存在的巯基、氨基形成共价交联网络，共同贡献了水凝胶与组织的高强度粘附与整合。